L'Archivio di Stato di Como fu fondato con decreto ministeriale del 5 gennaio 1943 e aprì al pubblico il primo marzo dello stesso anno.

La prima sede fu individuata da Matteo Gianoncelli, primo Direttore, nell'antica villa della famiglia Ala Ponzoni, in via Borgovico. Il primo fondo archivistico a giungervi fu quello degli atti dei notai dell’antico territorio di Como, dal 1329 al 1799, compresi anche gli atti dei notai vescovili.

Tra la fine del 1943 e l'inizio del 1944 giunse l'Archivio Storico della Regia Prefettura" (1700-1866). Nell'ottobre 1944 Matteo Gianoncelli ottiene dal Consiglio provinciale dell'Economia aziendale il deposito dell'archivio delle cessate Camere di Commercio di Como (1786-1927) e Lecco (1863-1933).

Il 1947 fu un anno ricco di acquisizioni: gli archivi del Comitato Provinciale di Liberazione Nazionale Provinciale (1945-1947) e l'Archivio Storico del Comune di Como (composto non soltanto da carte sciolte e da volumi dell’amministrazione comunale, ma anche di archivi di famiglie nobili (Raimondi, Giovio, Volpi, Olginati), di raccolte particolari e miscellanee (ex Biblioteca, ex Museo, Atti Giudiziari, Comando Austriaco, Manifesti, circolari a stampa, Raccolta del notaio Ghislanzoni), pergamene (tra cui un diploma di Federico Barbarossa del 1153); il Subeconomato dei Benefici Vacanti di Asso, Bellano, Brivio, Como, Gravedona, Lecco, Menaggio e Missaglia (1860-1923); l'Intendenza di Finanza (1869-1927); il Catasto con le mappe e i registri mastri del Catasto di Maria teresa d'Austria, del Catasto Lombardo-Veneto e degli Aggiornamenti del 1898. Nell'agosto del 1947 arrivò il vastissimo archivio del Tribunale di Como e Lecco.

Tra il 1948 e il 1950 pervenne il ricco e antico archivio dell'Ospedale Sant'Anna (insieme alla sua biblioteca medico-legale), unitamente agli annessi archivi degli Ospedaletti, del Monastero di San Carpoforo e della famiglia Mugiasca.

All'inizio del 1950 era così delineata la struttura documentale dell'Archivio di Stato.

Numerosi e importanti i fondi archivistici successivamente pervenuti: tra tutti, il Gabinetto di Prefettura, gli archivi delle famiglie Rosnati e Castelbarco, le Tessiture Costa, con splendidi disegni e carte prova per tessuti.

Nel 1965 l'Archivio di Stato si trasferì nell'attuale sede di via Briantea, in un contesto condominiale: la struttura aveva una capienza di circa 10 chilometri di scaffalature, ormai del tutto sature.